云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室肖伟烈研究员团队综合利用天然药物化学、有机化学、药理学以及药物设计等多学科交叉的研究手段，从事天然活性分子的发现及新药研发工作。长期与中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员、中国科学院昆明植物研究所孙汉董院士研究团队以及云南大学张洪彬教授合作，已在抗艾滋病活性分子的发现、结构优化和作用机制等方面取得了系列研究成果。最新的研究发现，经过天然分子结构优化得到的抗HIV活性分子SJP-L-5是一个特殊的逆转录酶抑制剂，它不是通过抑制逆转录酶的RNA依赖的DNA聚合酶活性发挥其作用，这与现有的逆转录酶的作用机制不同。通过定量PCR、ELISA、FRET等手段，发现SJP-L-5不抑制逆转录的早期过程（即RNA依赖的DNA聚合酶活性），但却能有效抑制逆转录的晚期过程（DNA依赖的DNA聚合酶活性）。采用高灵敏度ssDNA探针进行Southern Blot杂交实验，证实了SJP-L-5抑制PPT为引物的正链病毒DNA的合成，导致下游正链DNA出现5个片段化的复制产物。由于这些复制产物缺少病毒入核的关键结构——flap，导致病毒逆转录过程中断，脱衣壳过程受阻，病毒DNA无法进入细胞核。基因型耐药和表型耐药实验均表明，Val108和Try181是SJP-L-5与逆转录酶结合的重要位点，是导致该化合物新机制产生的结构基础。

该研究成果以“SJP-L-5 inhibits HIV-1 polypurine tract primed plus-strand DNA elongation, indicating viral DNA synthesis initiation at multiple sites under drug pressure”为题于2018年2月在《科学报告》（Scientific Reports）在线发表（https://www.nature.com/articles/s41598-018-20954-5）。中国科学院昆明动物研究所郑永唐研究员和云南大学肖伟烈研究员为共同通讯作者。

同时肖伟烈课题组目前已构建了一定规模的天然产物及类天然产物信息库和化合物实体库，结合药物设计及化学结构改造等手段，进行后续的生物功能信息挖掘和实验验证。近期在天然分子的发现以及抗炎免疫方面取得了新的进展，部分研究结果发表在RSC Advances, 2018, 8, 6425 - 6435上(http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2018/RA/C7RA13309J)以及Phytochemistry, 2018.1(12), 167~183上(https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S003194221730417X），并申报了2项专利。

与深圳大学的陈玮琳教授课题组合作，发现了具抗炎活免疫的活性分子Teu F，作用机制研究发现Teu F通过抑制NF-κB基本调制器（NEMO，也被称为IKKγ）K63位泛素化影响NEMO的激活而抑制LPS诱导的NF-κB磷酸化过程，同时抑制IL-1β/IL-6/TNF-α和NLRP3的mRNA表达。此外，我们发现Teu F能通过下调NLRP3的表达抑制NLRP3炎性小体的活化及IL-1β/IL-18的成熟。在动物实验中，发现Teu F能够明显减轻LPS诱导的炎症反应。以上研究提示Teu F是一个潜在的能够通过抑制NEMO 的K63位泛素化过程来治疗炎症和NLRP3炎性小体相关疾病的新型天然小分子。以上研究成果以“Teuvincenone F Suppresses LPS-Induced Inflammation and NLRP3 Inflammasome Activation by Attenuating NEMO Ubiquitination”为题发表在Frontiers in Pharmacology 上(https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2017.00565/full)，深圳大学陈玮琳教授与云南大学肖伟烈研究员为该文的共同通讯作者。 

以上研究得到国家自然科学基金优秀青年基金（81422046），国家自然科学基金项目(31670914, 81322042)，科技部重大新药创制专项（2013ZX09103001-010）、云南省重点新产品研发（2015BC002）以及云南大学的人才引进项目（YJRC3201602）等项目的经费支持。（通讯员：李哲）